התרופה הרגה 19 חולים תוך שנה וחצי, המניה קרסה 50%, אבל החלום הוא עצום
ניתוח מיוחד על המירוץ לפיתוח תרופה ראשונה לאחד התחומים החמים ביותר כיום - שוק של 35 מיליארד דולר
בחודש שעבר משקיעי אינטרספט פרמסוטיקלס (סימול: ICPT) הופתעו לגלות, ש'אוקליבה' שהינה תרופת הדגל של החברה לטיפול במחלת כבד נדירה, עלולה להביא לפגיעה חמורה בכבד, ואף למוות.
תחילה הייתה זו אינטרספט, שפנתה לקהילה הרפואית באזהרה לפיה שימוש במינון גבוה מזה הכתוב על תווית התרופה, עלול להביא לתוצאה קטלנית; אך כשמנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) פרסם אזהרת בטיחות משלו, מניית אינטרספט נכנסה לסחרור: בתוך פחות מחודש, איבדה אינטרספט מחצית משווי השוק והיא נסחרת כעת לפי שווי של כ-1.5 מיליארד דולר.
אזהרות הבטיחות באו לאחר ש-19 חולים שטופלו באוקליבה (Ocaliva) מצאו את מותם, כתוצאה מנטילת התרופה בתדירות גבוהה מהמומלץ. בנוסף, מאז אושרה התרופה לשיווק במאי 2016, אובחנו 11 מקרים של פגיעות כבד חמורות בחולים שטופלו בתרופה.
- כל הכותרות
התרופה אוקליבה מאושרת לטיפול בשחמת ראשונית של המרה (PBC). מדובר במחלה כרונית בה המערכת החיסונית פוגעת באופן הדרגתי בצינורות המרה שבתוך הכבד עד לחסימת זרימת המרה (נוזל המיוצר בתוך הכבד המשמש את מערכת העיכול לפירוק שומנים). חסימה זו מביאה להצטברות מסוכנת של המרה בכבד, עד להצטלקות הכבד. ללא טיפול, הכבד עלול להינזק, להפסיק לתפקד - ולהביא למותו של החולה.
המכירות ימשיכו לצמוח
במחצית הראשונה של השנה הסתכמו מכירות האוקליבה ב-51 מיליון דולר. התרופה היא המוצר היחיד שאינטרספט משווקת, כך שניתן להבין את הסנטימנט השלילי במניה. אך האם הצניחה החדה מוצדקת?.png)
התרופה אוקליבה מהווה אפשרות טיפול חשובה בחולי PBC ועד עתה יותר מ-3,000 חולים טופלו בתרופה. מאחר ותופעות הלוואי הקטלניות הופיעו רק במקרים של טיפול בתרופה במינון גבוה מהמומלץ, הדבר לא אמור לפגוע במאמצי השיווק של התרופה. עם זאת, בהיותה מחלה נדירה, פוטנציאל המכירות בשוק ה-PBC מצומצם יחסית ועיקר השווי בו נסחרת אינטרספט, נובע מפוטנציאל התרופה אוקליבה לטיפול במחלת הכבד NASH שוק שצפוי לזנק ממכירות אפסיות אשתקד ל-35 מיליארד דולר בשנת 2025.
המחלה NASH מוגדרת ככבד שומני עם דלקת כרונית שאינו נובע מצריכת אלכוהול (NASH Non Alcoholic Steatohepatitis). פוטנציאל השוק הענק נובע מכך שהמחלה עלולה לפגוע בכל אחד מאיתנו, ודי בתפריט לא מאוזן והיעדר בפעילות ספורטיבית כדי לסבול מכבד שומני.
המחלה השקטה
כבד מוגדר כשומני, כשהצטברות השומן בתאי הכבד גדולה מ-5%. הצטברות השומן (סטאטוזיס - Steatosis) מתרחשת כשהכבד מתקשה לפרק את השומן הנאגר ברקמותיו. לרוב, הצטברות השומן אינה גורמת לנזק משמעותי לכבד, אך לעתים שומן זה גורם לדלקת בכבד (הפטיטיס) ולצלקות (פיברוזיס).
מדובר במחלה "שקטה" ללא סימפטומים מיוחדים עד שנהיה "מאוחר מדי" והיא הופכת לקטלנית במיוחד. בשלב הראשון השומן מצטבר בתאי הכבד; כשההצטברות מובילה לדלקת, המחלה מסומנת כדלקת כבד (הפטיטיס); דלקת זו עלולה להביא לצלקות בכבד (פיברוזיס) ובסופו של דבר לשחמת כבד המסכנת חיים. ללא השתלת כבד החולה עלול למות מכשל בכבד או מסרטן הכבד.
עד לאחרונה, ההתוויה NASH לא נחשבה למשמעותית במיוחד, אך תפריט הדיאטה המערבי, שלא ממש מסייע לבריאותנו, מביא יותר ויותר אנשים לחלות ב-NASH. על פי הערכות, כ-10% מאוכלוסיית העולם סובלת מהמחלה, שצפויה להיות הגורם העיקרי להשתלת כבד בשנת 2020.
אינטרספט עשויה להיות החברה הראשונה שזוכה באישור שיווק לתרופה ל-NASH. התרופה אוקליבה תוקפת את המחלה על ידי התערבות בשלב הראשון של היווצרות המחלה הפחתת הצטברות השומן ומניעת התסמונת המטבולית (תהליך שבסיומו ישנה התחמצנות של השומן עד להתפתחותה של דלקת). לצורך כך, התרופה מפעילה את ה-FXR, קולטן המעורב בוויסות טריגליצרידים, כולסטרול וחומצות מרה, ובכך מסייעת במניעת הצטברות השומן ובהצטמקות הכבד..png)
מינון גבוה
תוצאות ביניים מניסוי שלב 3 באוקליבה צפויים להתפרסם במחצית הראשונה של 2019. מדובר בתוצאות מטיפול ב-750 חולי NASH עם פיברוזיס בדרגה קלה עד בינונית. בהיעדר טיפול מאושר למחלה, אם תוצאות הביניים יתגלו כחיוביות, אינטרספט תנסה לזכות באישור שיווק ממנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) על סמך תוצאות הביניים.
האפשרות להיות הראשונה שמגיעה לקו הסיום, הביאה להייפ גדול סביב אינטרספט, אך תופעות הלוואי החמורות ומקרי המוות מפזרים עננה כבדה על פוטנציאל התרופה אוקליבה כטיפול בחולי NASH.
החשש מפני בעיות בטיחות משימוש בתרופה גם בחולי NASH, נובע מהמינון הגבוה בו מטופלים החולים בניסוי - מינון יומי של 10 מיליגרם או 25 מיליגרם. לשם השוואה, 7 מתוך 19 חולי ה-PBC שמתו כתוצאה ממינון יתר, נטלו את התרופה במינון יומי של 5 מיליגרם, לעומת מינון מומלץ של 5 מיליגרם בשבוע.
כבד שומני עם דלקת כרונית שאינו נובע מצריכת אלכוהול היא מחלה שונה ממחלת ה-PBC, כך שהתרופה עשויה להשפיע באופן שונה על החולים. מסיבה זו, לא מן הנמנע שתופעות הלוואי הקטלניות שנצפו בחולים שטופלו במינון שגוי, לא יופיעו בחולי ה-NASH. עדות לכך ניתן למצוא בעובדה שעד עתה, אינטרספט לא דיווחה על מותו של חולה כלשהו מבין מאות חולי ה-NASH, שמשתתפים בניסוי של אינטרספט בתרופה אוקליבה. מסיבה זו, תגובת המנייה החדה עשויה להתברר כתגובה מוגזמת.
עם זאת, כבר עתה ברור שגם בחולי NASH, הפרופיל הבטיחותי של האוקליבה צפוי להיות מאתגר במיוחד. בניסויים קודמים שאינטרספט ביצעה, נמצא כי שימוש בתרופה מעלה את רמות הכולסטרול הרע, כך שהיא מסוכנת לחולים הסובלים מכולסטרול גבוה. כדי להתגבר על מכשול זה, אינטרספט תבצע ניסוי שלב 2 בחולי NASH באוקליבה בשילוב עם התרופה, אטורבסטאטין, המיועדת להורדת רמות השומנים בדם ולהעלאת רמות הכולסטרול הטוב.
בחברה מעריכים כי כמחצית מחוליNASH מטופלים גם בסטטינים (קבוצת תרופות המורידות את רמת הכולסטרול וביניהן אטורבסטאטין), כך שתוצאות הניסוי יסייעו לרופאים לבחור את המינון המתאים ביותר של סטטינים, בבואם לטפל בחולי NASH באמצעות התרופה אוקליבה.
מותה של תקוות החולים?
לרוב, כשמתעוררים סימני שאלה לגבי בטיחות תרופה מסוימת, מי שנהנות מכך הן מפתחות התרופות המתחרות. בטח כשמדובר באינטרספט, שעשויה להיות הראשונה להשיק תרופה לטיפול ב-NASH.
בתזמון מושלם, יום לאחר אזהרת ה-FDA, חברת אלרגן (סימול: AGN) דיווחה על נתונים קליניים מניסוי שלב 2b שהיא עורכת בתרופה CVC בחולי NASH, שהצביעו על ירידה בהצטלקות הכבד. התרופה נכנסה לצנרת התרופות של אלרגן רק לפני כשנה, אז רכשה אלרגן את חברת טובירה (Tobira) תמורת 600 מיליון דולר ועד 1.1 מיליארד דולר נוספים בהתאם לעמידה באבני דרך.
על אף התוצאות המעודדות מבחינתה של אלרגן, כבר עתה ברור שהפתרון ל-NASH לא נעוץ בהפחתת הצטלקות הכבד אלא במניעת הצטברות השומן והתסמונת המטבולית. מסיבה זו, יממה לאחר הדיווח על עסקת טובירה, אלרגן הודיעה גם על רכישתה של אקרנה (Akarna) תמורת 50 מיליון דולר. במרכז העסקה עמדה תוכנית ה-FXR שפיתחה אקרנה, אך טרם נבדקה בניסויים קליניים בחולים.
בעתיד, אלרגן תנסה לבחון את התרופה CVC כחלק מקומבינציה שתכלול גם את התרופה של אקרנה. בינתיים, באפריל האחרון ענקית התרופות מאירלנד הודיעה על שיתוף פעולה עם נוברטיס (סימול: NVS). במסגרת השת"פ, השתיים יבחנו טיפול בקומבינציה שתכלול את ה-CVC של אלרגן ואת ה-FXR שפיתחה נוברטיס בניסוי שלב 2b.
ענקית תרופות נוספת שבונה על ה-FXR כחלק מקומבינציה היא גיליאד (GILD), שבינואר 2015 פתחה את הארנק והוציאה 470 מיליון דולר על פנקס פרמסוטיקלס. בניסויים קליניים מוקדמים נמצא כי התרופה GS-9674, מסייעת במניעת הצטברות השומן בכבד ועשויה להפחית את הצטלקות הכבד. גיליאד מבצעת כעת ניסוי שלב 2 בתרופה בחולי NASH.
הסיבה שענקיות הפארמה וחברות אחרות שלא הוזכרו כאן, פועלות לפיתוח תכניות FXR משלהן ומוכנות להשקיע בכך סכומי עתק, נובעת מהיצע מוגבל של מטרות לתקיפת הצטברות השומן ומניעת תסמונת המטבולית.
אלא שההבטחה הגדולה עלולה להסתיים במפח נפש לחולים ולחברות הפארמה אם התרופה אוקליבה של אינטרספט, אגוניסט ל-FXR, תצביע על בעיות בטיחות בחולי NASH. במקרה שכזה, לא מן הנמנע שתופעות לוואי דומות יופיעו גם במוצרים מתחרים המבוססים על מכניזם פעולה דומה לזה עליו מבוססת התרופה של אינטרספט.
הנהנית העיקרית
מי שצפויה ליהנות במקרה של כישלון מכניזם ה-FXR, היא חברת ג'נפיט הצרפתית (סימול: GNFT.PA). בדומה לאינטרספט, גם ג'נפיט מתערבת בשלב המטבולי של המחלה, אך בשונה מהחברה האמריקאית, היא אינה מנסה להפחית את הצטברות השומן בכבד. בימים אלו ג'נפיט מבצעת ניסוי שלב 3 בתרופה אלפיברנור (Elafibranor). החברה הצרפתית מנסה להקדים את אינטרספט בקרב על הבכורה באמצעות תקיפת שני קולטנים PPAR אלפא ו-PPAR דלתא.
הקולטן הראשון,PPAR אלפא, משפיע על חמצון חומצות השומן ואילו ל-PPAR דלתא השפעה על החלמת פצעים. תקיפת שתי המטרות מאפשרת לתרופה להפחית את הדלקת, להקטין את רמות הטריגליצרידים והכולסטרול הרע, ולהגדיל את רמות הכולסטרול הטוב. מדובר ביתרון משמעותי על פני התרופה של אינטרספט שכאמור, מסוכנת לחולים הסובלים מכולסטרול גבוה, אך גם לתרופה של ג'נפיט בעיות משלה.
בניסוי שלב 2 שג'נפיט ביצעה בתרופה אלפיברנור, היא לא הצליחה להשיג יעילות בהפחתת התסמינים של NASH, בהשוואה לחולים שטופלו בפלסבו. עם זאת, בניתוח הנתונים התגלה שהתרופה נמצאה יעילה בחולים במצב מתקדם של NASH, כך שאם התרופה תמצא יעילה בניסוי הקובע בקבוצת חולים זו, לג'נפיט יהיה מקום לא מבוטל בשוק הטיפול ב-NASH. ג'נפיט מקווה לסיים את גיוס החולים לניסוי שלב 3 עד סוף הרבעון הראשון של 2018.
השוק ימשיך לרתוח
היקף השוק הצפוי לתרופות ל-NASH שצפוי לעמוד על 35 מיליארד דולר בשנת 2025, ימשיך לאתגר את תעשיית הפארמה ועשוי להניב עסקאות ענק כבר בשנה הקרובה. העובדה שאין כיום טיפול למחלת הכבד הקטלנית והערכות שהפתרון למחלה טמון בטיפול קומבינציה, ממצב כל חברה קטנה שתציג פתרון מהפכני לתקיפת המחלה למועמדת לרכישה במאות מיליוני דולרים, זאת גם אם המוצר שלה נמצא בשלבים קליניים מוקדמים.
דוגמה לכך ניתן למצוא בעסקה שביצעה גיליאד במאי 2016 אז רכשה החברה את נימבוס אפולו תמורת 400 מיליון דולר ועד 800 מיליון דולר נוספים בהתאם לעמידה באבני דרך. במסגרת העסקה, גיליאד קיבלה את הבעלות על מעכב לאנזים אצטיל קו A קרבוקסילז (Acetyl-CoA Aarboxylase - ACC) לו תפקיד מכריע בחילוף החומרים של חומצות השומן (השלב המטבולי). העסקה כללה גם שורה של מוצרים בשלבים פרה-קליניים, גם הם מעכבי ACC, עם פוטנציאל לטיפול ב-NASH ובקרצינומה של הכבד.
הרכישה בוצעה לאחר שהמוצר המוביל של נימבוס אפולו, אותו גיליאד מכנה כעת GS-0976, השלים ניסוי קליני שלב 1 בלבד. העובדה שגיליאד פתחה את הארנק כדי לשים ידה על מוצר בשלב מוקדם שכזה, הפכה באופן לא רשמי את התווית ה-NASH לבוננזה הבאה של תחום הפארמה.
אך כאן גם טמונה הסכנה בהשקעה בחברות קטנות שמפתחות תרופות ל-NASH ואין להתפתות למהר ולהשקיע בחברה שכזאת, רק מאחר והיא מפתחת תרופה לאחד התחומים החמים ביותר בשוק הפארמה.
למאמר הקודם של שניר הנדלר ב-Bizportal - לחץ כאן
הכותב הוא שניר הנדלר, יועץ לקרנות גידור ולקוחות כשירים בתחום הביומד ומנהל הבלוג ביולוג
תודה.
לתגובה חדשה
חזור לתגובה
-
15.GLMDמבין 16/10/2017 14:20הגב לתגובה זו0 0איך כותבים כתבה על NASH ולא מתיחסים להבטחה הישראלית הגדולה GLMD??!!סגור
-
14.כתבה מעולהמוטי 15/10/2017 19:11הגב לתגובה זו1 1מחכה לכתבה שלך על ביונדווקססגור
-
חברה נוספת ששותה להם את השוקמתוך בא במייל 15/10/2017 20:14הגב לתגובה זו0 012 פריצות דרך מדעיות חשובות שהתרחשו ב-2017 (10. חיסון יעיל יותר נגד שפעת) החיסון הנוכחי שיש בידינו נגד מחלת השפעת מונע הידבקות אך ורק בזנים בודדים שהתפתחו במהלך השנים האחרונות, זאת מאחר שההרכב הגנטי של הווירוס משתנה משנה לשנה. עם זאת, חוקרים מאוניברסיטת הלסינקי שבפינלנד הצליחו לגלות את הקוד הגנטי עצמו שגורם למחלה, ועל ידי כך פיתחו חיסון נגד שפעת שיעיל לפחות ל-10 שנים.סגור
-
ראית שלאט לאט שותים להם את השוק (10 שנים מגרבצים)מתוך ynet 15/10/2017 20:11הגב לתגובה זו0 0פריצת דרך: פותח מגה-חיסון לשפעת שמגן מכל הזנים למשך 3 שנים אוניבסיטת אוקספורד הודיעה על סיומו של השלב הקליני הראשון בבני אדם בו נבדק חיסון חדש לשפעת המגן בפני כל זני השפעת. זאת בניגוד לחיסונים הקיימים היום המגנים בפני 3 עד 4 זנים בלבד. גם משך ההגנה של מגה-החיסון החדש ארוך יותר, ונמשכת בין שנתיים לשלוש. החיסון צפוי להציל חיים וגם לחסוך למערכות הבריאות מיליארדים ד"ר איתי גל פורסם: 04.10.17 , 12:12 חיסון השפעת החדש כבר עבר את שלב המחקר הקליני הראשוני בו נבדקה בטיחותו בקרב 2,000 מטופלים. בימים אלה מתחיל שלב המחקר הקליני השני, בו יצפו החוקרים ביעילותו בקרב 500 נבדקים בבריטניה בעונת החורף הקרובה. בעונת החורף הבאה צפוי להיערך השלב הקליני השני, ואם יסתיימו הבדיקות בהצלחה, צפוי שיווקו בתוך כארבע עד חמש שנים.סגור
-
מנכ"ל ביונדווקס מדבר על עיתוי שפעת החזירים והניסוי הקרבמוטי לא ליפול בפח 16/10/2017 14:45הגב לתגובה זו0 0(נחש מה ? הכתבה הנל ממאי 2009 - מאז הם מגרבצים 8 שנים תמימות וימשיכו לגרבץ עוד הרבה שנים) אחרי 500% ב-3 ימים, מנכ"ל ביונדווקס מדבר על עיתוי שפעת החזירים והניסוי הקרב ד"ר רון בבקוב, מנכ"ל החברה העוסקת בתחום החיסון לשפעת בשיחה עם Bizportal. "פגשנו בכנס בצרפת את כל התעשייה ויש עניין רב במה שאנחנו עושים" אריאל אטיאס | 03/05/2009 למה אתם ממתינים כעת? "ב-6 במאי צפויה להיות ישיבה במשרד הבריאות שם אמורים לדון במתן אישורים להתחיל בניסויים הקליניים. המסמכים כבר הוגשו לפי הנוהל המקובל. כמובן, שעיתוי שפעת החזירים, עוד יותר מעניק תמריץ להתחיל בניסויים", אומר בבקוב ומוסיף כי הניסויים צפויים להתקיים באיכילוב - אתר המקובל על ה-FDA האמריקני.סגור
- טען עוד
-
13.מאמר מענין, מנומק ורהוט (ל"ת)אתי 15/10/2017 11:17הגב לתגובה זו0 0סגור
-
12.כן פייטשניר הנדלר 13/10/2017 14:12הגב לתגובה זו1 0בכל הקשור ל-NASH, מדובר בניסוי קטן מאוד. 60 החולים יחולקו ל-3 זרועות: חולים בכבד שומני שלא על רקע אלכוהול ללא דלקת (NAFLD); חולי NASH; וחולים שיקבלו פלסבו.סגור
-
11.CnatYosi 13/10/2017 13:20הגב לתגובה זו0 0Great informastion.what do you think about cnat nvs are in nash prodact in cnat.סגור
-
CNAT ו-NVSשניר הנדלר 13/10/2017 21:52הגב לתגובה זו1 0התרופה אמריקסן (emricasan) שפיתחה קונטוס (CNAT) היא מעכב קספאזות (משפחה של אנזימים להם תפקיד מרכזי במוות תאים ודלקת). בכך מנסה קונטוס לתקוף את שלב ההצטלקות במחלת ה-NASH. במאי האחרון הודיעה נוברטיס (NVS) על כוונתה לממש את האופציה להסכם המסחור של התרופה. בעקבות החלטת ענקית התרופות השוויצרית, השתיים יבצעו ניסויי שלב 2b בתרופה אמריקסן. במקרה של תוצאות חיוביות, נוברטיס מתכוונת לבצע ניסוי שלב 3 שיבחן את התרופה אמריקסן כטיפול בודד בחולי NASH. כפי שמצויין בניתוח, הפתרון ל-NASH כנראה לא נעוץ בהפחתת הצטלקות הכבד, אלא במניעת הצטברות השומן והתסמונת המטבולית. לכן, לא מן הנמנע שהתרופה תיכשל כטיפול עצמאי לטיפול במחלה. סביר להניח שנוברטיס בחרה למסחר את התרופה עקב הפוטנציאל שלה להשתלב כחלק מטיפול קומבינציה. לראיה, ענקית התרופות השוויצרית, תערוך ניסוי שלב 3 במוצר ה-FXR שלה בשילוב עם התרופה אמיקסן. כאן שוב עולה שאלת בטיחות מנגנון ה-FXR, כפי שעלתה מהתרופה של אינטרספט והסיכון שתופעות לוואי קטלניות דומות יופיעו גם במוצרי FXR של חברות מתחרות.סגור
-
10.כן פייט מתחילה שלב 2 ב 60 חולים שווה מעכב (ל"ת)אזרח 13/10/2017 11:31הגב לתגובה זו0 0סגור
-
9.אקסלנזAvi 13/10/2017 01:34הגב לתגובה זו0 0מפתחת מכשיר מדידה לא פולשני למחלות הכבד המוזכרות בכתבה ומשתפת פעולה בניסוי קליני עם נוברטיס ועוד שני חברות נוספות תוצאות ראשונות עד סוף שנת 2017 עד עכשו הבדיקות הם פולשניות על ידי ביופסיה עם כל הסיכוניםסגור
-
8.חייבים לתת לשמאלנים את התרופהבמינון גבוה במיוחדזוועה גלונסקי 12/10/2017 19:59הגב לתגובה זו5 7כך נפטר מהשמאלנים המאוסים.סגור
-
7.כתבה מקצועית ומועילה (ל"ת)קורא 12/10/2017 13:53הגב לתגובה זו5 1סגור
-
6.גלמד הישראלית גם חזק בתחוםGLMD 12/10/2017 13:07הגב לתגובה זו4 0יום אחד היא תרכש בכמה מאות מיליוני דולרים .(כמעט כול מספר זוכה מ 200 עד מיליארד דולר - בכפוף כמובן להצלחה עתידית).סגור
-
5.טובירה נכשלה בניסוי ונרכשה בפרמיה פסיכית של עד 1650 אחוTBRA 12/10/2017 13:05הגב לתגובה זו4 0טובירה שמוזכרת בכתבה נכשלה בניסוי, המניה שלה התרסקה, ואז היא נרכשה בפרמיה פסיכית של עד 1650 אחוז (ובפרמיה מידית של 700 אחוז - על החשבון). בתחום הזה גם כשחברות נכשלות זה לא הסוף. Biotech Investors Look for Next Jackpot After Tobira (TBRA) Acquired at up to a 1650% Premium Closing a $4.74 per share on Monday, Allergan agreed to acquire Tobira for an upfront payment of $28.35 per share, in cash, and up to $49.84 per share in Contingent Value Rights (CVRs) that may be payable based on the successful completion of certain development, regulatory and commercial milestones, for a total potential consideration of up to $1.695 billion. The news sent shares of Tobira rocketing 708% to $38.11 at last check.סגור
-
4.רק לדייק התרופה של ICPTICPT 12/10/2017 12:58הגב לתגובה זו4 2אושרה אך ורק כתוספת לתרופה קיימת (או לכאלה שלא יכולים לצרוך את התרופה הקיימת ל PBC) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted accelerated approval to Ocaliva (obeticholic acid) for the treatment of primary biliary cholangitis, previously known as primary biliary cirrhosis (PBC), in combination with ursodeoxycholic acid(UDCA) in adults with an inadequate response to UDCA or as monotherapy in adults unable to tolerate UDCA.סגור
-
3.נשים מקבלות חצי נק זיכוי במס הכנסה יותר מגבריםבן 12/10/2017 12:56הגב לתגובה זו4 1אם אישה מרוויחה פחות מגבר על אותה עבודה בדיוק, איך זה שגברים מוצאים עבודה בכלל? למה מעסיקים גברים אם אישה תעשה אותה עבודה בפחות שכר? ולמה פמיניסטיות שוכחות לציין שכל אישה מקבלת חצי נקודת זיכוי במס הכנסה יותר מגבר? שגבר מחכה לקצבת זקנה וקרן פנסיה עד גיל 67?סגור
-
2.מסכים לגמרי עם הפסקה האחרונהרפי 12/10/2017 12:21הגב לתגובה זו1 1ראשית תודה על מאמר מקצועי. מסכים עם הפסקה האחרונה שיש להזהר מלהכנס בחברות כגון אלה. אומנם המנייה ירדה בחדות, אבל הפסגה היתה עם ערכי חלל. ממליץ מאוד בהקשר זה לקרוא את הכתבה הבאה https://mehonleom.com/2017/07/סגור
-
1.כתבה מעולה כן ירבו (ל"ת)האמת 12/10/2017 09:47הגב לתגובה זו6 0סגור
