כך תזהו חברה עם סיכוי גבוה להצלחה בניסוי קליני

לכל חברת ביוטכנולוגיה או ציוד רפואי יש אירועים מכוננים, שמשנים את פניה וקובעים האם תהפוך לסיפור הצלחה או שתדעך ותתפוגג באיטיות. ברוב המקרים, אותו אירוע מכונן הוא תוצאה של ניסוי קליני מרכזי, לו החברה והמשקיעים שלה מחכים לפעמים גם כמה שנים. חלק מהמשקיעים מתייחסים לתוצאות הניסוי כאל "אירוע בינארי", או כאל "אירוע של 0 או 1". האתגר הוא להגדיל את תוחלת ההצלחה ולקרב אותה ככל הניתן אל אותו "1" כל כך רצוי. 

הסטטיסטיקה מלמדת – הסיכויים לא לטובת המשקיע
מחקרים רבים שבדקו תוצאות של ניסויים קליניים מלמדים על מסקנה חד משמעית - הסיכויים להוביל בהצלחה תרופה מהשלבים הקליניים הראשוניים ועד לאישור שיווק הם מאוד נמוכים. בנוסף, ככל שהניסוי יותר מתקדם, כך הסיכוי להצלחה יורד משמעותית.

מאות רבות של חברות ביוטכנולוגיה עושות מאמצים אדירים על מנת לאתר את המוצרים שיצליחו לעבור את המסלול הקליני המפרך. קרנות ביוטכנולוגיה רבות ברחבי העולם משקיעות מיליארדי דולרים כדי לממן את אותם מוצרים. הן עושות זאת, למרות הסיכויים הנמוכים, כי הפרס לזוכים הוא אדיר – אפשרות למכור את המוצר במחירים גבוהים מאוד ובשיעורי רווחיות יוצאי דופן, שלעתים מאוד רחוקות מושגים בתעשיות אחרות.

איך בכל זאת להגדיל את תוחלת ההצלחה?
אתחיל ואומר כי בכל ניסוי קליני יש אלמנט משמעותי של חוסר וודאות. גם אם מבצעים בדיקת נאותות מקיפה, יש סיכוי לא מבוטל שהתוצאות יהיו מפתיעות. הניסויים הגדולים מבוצעים לרוב על מספר גדול מאוד של חולים, זאת לעומת מספר מצומצם הרבה יותר בניסויים המוקדמים, כך שתמיד יש אפשרות שמה שנראה מובהק סטטיסטית עם כמה עשרות חולים יתברר כרחוק ממובהק עם מאות ואלפי חולים נבדקים. עם זאת, בדיקה מעמיקה של ההיבטים הבאים יכולה להקטין את אי הוודאות ובכך, להגדיל משמעותית את ההסתברות להצלחה וכמובן, גם את פוטנציאל התשואה.

הבדיקה הראשונית ביותר צריכה להיות על ההיסטוריה של התרופה/מכשיר רפואי שנבדקים. קיימים מקרים שבהם מוצר שנבדק היום בניסוי גדול כבר נבדק ונכשל בניסוי כזה בעבר, אבל החברה לא תמיד ששה לחלוק את המידע הזה עם המשקיעים. מנגד, קיימים מקרים שבהם אותו מוצר הצליח בניסויים קליניים אבל תחת רגולטורים אחרים. 

חברת Mediwound הישראלית פרסמה בתחילת השנה תוצאות בניסוי שלב 3 במוצר NexoBrid לטיפול בכוויות. הניסוי בוצע בארה"ב ויועד להגשה ל-FDA. בדיקה שטחית בהיסטוריה של המוצר הייתה מגלה שהוא כבר עבר בהצלחה ניסוי קליני מקיף באירופה, שדומה מאוד לניסוי שבוצע בארה"ב, ואף קיבל אישור שיווק מה-EMA (הרגולטור האירופאי). בסופו של דבר, המוצר גם צלח ניסוי ה-Phase 3 בארה"ב. 

ההמלצה שלי היא לבצע בדיקה מעמיקה בדו"חות הפיננסיים של החברה ובעיקר, בתשקיף ובמסמכים שמוגשים ל-SEC (או לרשות לני"ע במקרה של חברות שנסחרות בארץ). כמובן שמוצר שנכשל בעבר לא מוכרח להיכשל גם בעתיד, במיוחד אם בוצעו בו שינויים או שיעדי הניסוי שונו, אבל זוהי נורה אדומה שיש לקחת בחשבון.

כמו כן, כדאי לבחון לעומק את תוצאות הניסויים המוקדמים במוצר. בדקו באילו מוסדות הוא בוצע ועל כמה חולים. בדקו האם יעדי הניסוי הנוכחי הם אותם יעדים כמו בניסויים המוקדמים. בנוסף, בדקו תוצאות של ניסויים נלווים, כמו ניסויים פארמה-קוקינטיים, שבודקים את רמת החומר הפעיל בדם המטופלים. ניסויים אלה יכולים לספק המון תובנות חשובות, במיוחד בחברות Drug Delivery, שהמוצרים שלהן לא מבוססים על חומרים פעילים חדשים, אלא רק על דרך מתן שונה לחומר פעיל קיים.

היבט נוסף קשור במבנה הניסוי המכריע, ממנו ניתן ללמוד הרבה מאוד על ההסתברות להצלחה. הוא נקבע על ידי הרגולטור הרלוונטי - ה-FDA בארה"ב, ה-EMA באירופה וכן הלאה. חלק מהניסויים יכללו זרוע דמה (פלסיבו) וחלק אחר יהיו ניסויי "ראש בראש" מול הטיפול הסטנדרטי (Standard of Care) הנוכחי. 

ניסויי ה"ראש בראש" הם על פניו ניסויים שרף ההצלחה שלהם הוא גבוה יותר, בגלל שהם צריכים להוכיח עליונות קלינית, או לפחות אי-נחיתות, על המוצר הנפוץ בשוק. לעתים נדירות, הרגולטורים יאפשרו לבצע ניסוי פיבוטאלי ללא זרוע בקרה בכלל. מקרה לדוגמה התרחש עם המוצר MitoGel של חברת Urogen, שמיועד לטיפול בסרטן בחלק העליון של שלפוחית השתן (UTUC). ניסוי ה-Phase 3 במוצר בארה"ב היה ללא זרוע בקרה וההערכות היו שהחברה תצטרך להראות הפוגה מלאה (Complete Response) של הגידול בקרב 20% מהחולים. 

מבנה כזה של ניסוי מלמד על רצון מסוים מצד ה-FDA לענות על צורך לא ממומש (Unmet Need) משמעותי בשוק. במקרה של סרטן שלפוחית השתן, ה-FDA לא אישר מוצר חדש לאינדיקציה זאת ב-15 השנים האחרונות ולכן, צורך זה הוא בהחלט ברור.

סימנים מקדימים מהרגולטורים 
הרגולטורים יכולים לספק רמזים מטרימים נוספים לגבי רמת המוטיבציה שלהם לאשר מוצרים מסוימים. חשוב להבהיר, ה-FDA או ה-EMA לא יאשרו מוצרים שהיתרונות הקליניים שלהם לא מובהקים ובוודאי לא יאשרו מוצרים שאינם בטוחים ברמה מספקת, אבל הם יכולים להציב את הרף על רמה נוחה יחסית.

מעבר למבנה הניסוי עליו דיברתי בסעיף הקודם, ישנם סימנים נוספים. כך לדוגמה, מתן אישור Breakthrough Therapy למוצר מלמד על החדשנות הגדולה שבו ועל שינוי גדול שהוא יכול לבצע בשוק. גם מתן Fast Track Designation מצד ה-FDA מלמד על רצון שלו לקדם במהירות את המוצר ולספק לו לוח זמנים קליני מקוצר יחסית.

במקרים חריגים, ה-FDA ינקוט בגישה אקטיבית ממש ויקצר משמעותית את לוח הזמנים הקליני. מקרה כזה קרה עם חברת Neuroderm הישראלית. החברה עמדה לקראת ביצוע ניסוי שלב 3 מקיף במוצר שלה, המבוסס על משאבת Levadopa לטיפול בחולי פרקינסון במצב בינוני-מתקדם. ה-FDA נקט עמדה אקטיבית כשביקש מהחברה לבטל את ניסוי השלב 3 ולבצע במקומו שני ניסויים פארמה-קוקינטיים, שהם זולים וקצרים משמעותית. בכך, סלל ה-FDA את הדרך לאישור המוצר. Neuroderm נמכרה בסופו של דבר ל-Mitsubishi Tanabe היפנית בתמורה לכ-1.1 מיליארד דולר.

בשורה התחתונה – ביצוע בדיקת נאותות מקיפה מקטינה את הסיכון
התגובה של מניה לתוצאות של ניסוי קליני מרכזי היא חדה מאוד. במקרה החיובי, היא עשויה להכפיל את ערכה ויותר. במקרה השלילי, היא עשויה לאבד יותר ממחצית משויה. לכן, השקעה בחברות ביוטכנולוגיה וציוד רפואי לפני פרסום תוצאות קליניות לא מתאימה לכל משקיע. כמו כן, תמיד יש אי וודאות וגם אחרי בדיקת נאותות מקיפה, התוצאות יכולות להפתיע לטובה או לרעה. עם זאת, בחינה מדוקדקת של ההיבטים לעיל יכולה להגדיל משמעותית את ההסתברות להצלחה ובהתאם, גם את פוטנציאל התשואה.

הכותב הוא מייסד ושותף מנהל בקרן הגידור Tree Garden Capital, המחזיקה במניות Urogen ו-Mediwound.

המידע המוצג בסקירה זו מהווה מידע כללי בנוגע לפעילות החברה הנסקרת והינו חומר מסייע בלבד ואין לראות בו כמידע עובדתי או שלם וממצה של כל ההיבטים הכרוכים בהשקעה בני"ע, וכן אין לראות במידע האמור כהמלצה או כתחליף לשיקול דעתו העצמאי של הקורא או לרכישת נייר הערך. האמור לעיל אינו מהווה ייעוץ/שיווק השקעות ו/או תחליף לייעוץ/שיווק השקעות ו/או ייעוץ מס בידי מי שמוסמך לכך, המתחשבים בנתונים ובצרכים המיוחדים של כל אדם. 

פרסום מידע זה אינו מהווה הצעה לציבור להשקעה בשותפות. ההשקעה בשותפות הינה על בסיס הצעה פרטית בלבד, בכפוף למגבלות כמפורט בהוראות הדין החל, ולפי שיקול דעתו המוחלט והבלעדי של השותף הכללי.